研究人員：PAS1與RNA結(jié)合蛋白vigilin相互作用維持了PAS1的穩(wěn)定性

來自北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的張宏權(quán)教授團(tuán)隊在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上發(fā)表了一篇論文，揭示了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑地西他濱和PAS1-30nt-RNA聯(lián)合使用抑制乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移的作用和分子機(jī)制。

(圖源論文)

該研究發(fā)現(xiàn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNMT1) 通過結(jié)合并甲基化長鏈非編碼RNA-PAS1的啟動子，抑制PAS1的轉(zhuǎn)錄，而PAS1抑制乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。PH20是人透明質(zhì)酸酶家族的成員，能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的透明質(zhì)酸促進(jìn)乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。DNMT1的抑制劑地西他濱(decitabine)通過抑制DNMT1的甲基轉(zhuǎn)移酶活性解除了PAS1啟動子的甲基化，最終來抑制PH20的表達(dá)，起到抑制乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的目的。

研究人員也發(fā)現(xiàn)，PAS1與RNA結(jié)合蛋白vigilin相互作用維持了PAS1的穩(wěn)定性，增強(qiáng)PAS1的抗轉(zhuǎn)移能力。同時，PAS1也可招募抑制基因表達(dá)的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1引發(fā)PH20基因的H3K9甲基化，導(dǎo)致其表達(dá)沉默。這樣PAS1與vigilin以及SUV39H1形成一個抑制PH20基因表達(dá)的三分子復(fù)合體，以雙重緘默的方式抑制PH20的促侵襲轉(zhuǎn)移作用。

該團(tuán)隊前期研究表明，30 個核苷酸的PAS1部分序列與SUV39H1互作，可以起到與全長PAS1相同的抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移的作用。因此，研究人員合成了長效的PAS1-30nt-RNA用于在實(shí)驗(yàn)鼠中抑制乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移試驗(yàn)。DNMT1抑制劑地西他濱與PAS1-30nt-RNA的聯(lián)合治療有效地阻斷了小鼠乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。

該研究揭示出DNMT1-PAS1-PH20軸在乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移中的重要作用和分子機(jī)制，為乳腺癌的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞： 研究人員 維持PAS1的穩(wěn)定性 PAS1的穩(wěn)定性 結(jié)合蛋白