Zolgensma在中國遞交的臨床試驗申請已獲得臨床試驗默示許可

1300萬買一條命，到底值不值?

近日，中國國家藥監局藥品審評中心(CDE)公示，諾華(Novartis)旗下治療脊髓性肌萎縮(Spinal Muscular Atrophy, SMA)的AAV基因治療藥物Zolgensma(OAV101注射液)在中國遞交的臨床試驗申請已獲得臨床試驗默示許可。

這意味這款救命藥即將進入中國市場，罕見病患者多了一線生的希望。但一針高達1300萬元的天價也在國內引發軒然大波。

脊髓性肌萎縮(SMA)是一種罕見的遺傳性神經肌肉疾病，為漸凍癥的“兄弟病癥”。與“漸凍癥”同樣殘酷，SMA患者會逐漸喪失各種運動功能，甚至無法呼吸和吞咽。只不過“漸凍癥”一般是成年發病，而SMA一般是嬰幼兒時期發病，同時SMA發病越早越嚴重。

據中國產前診斷雜志《脊髓肌肉萎縮癥分子診斷與攜帶者篩查研究進展》的數據顯示，在新生兒中，SMA發病率約為1/6000-1/10000，相當于每10000名新生兒中就有一人受此影響。2020年我國出生人口為1003萬人，按萬分之一發病率計算，約新增1003位患兒。

此外，SMA也是導致兩歲以下嬰兒死亡的首要遺傳病因素，90%的患病嬰兒活不過2歲。

2019年5月24日，諾華旗下的Zolgensma首先在美國獲批上市。這款藥物用于治療2歲以下SMA患者，定價212.5萬美元(約人民幣1348萬元)。患者只需接受一次靜脈注射給藥，就能實現長期緩解甚至治愈。加上中國，目前Zolgensma已經在全球40多個國家和地區獲批。

Zolgensma的療效在臨床試驗上已經獲得認可，其最大的爭議還是來自于定價。對于普通家庭來說，1300萬元就是一個天文數字，根本無力承擔。這款藥物的“現實意義”幾何?

一、1300萬到底貴不貴?

1.首先我們站在藥物研發的角度來評判這個問題

眾所周知，新藥研發是一項耗時費錢的任務，除了要有核心技術之外，還需要有足夠的時間和資本。根據2020年發表于《美國醫學會雜志》(JAMA)的一項研究顯示：一個新藥的中位研發成本約10億美元，平均成本為13億美元!腫瘤和免疫調節藥物的研發成本更高，平均數為45億美元。

(來源：《美國醫學會雜志》 )

另外，在研發時間上，則需要10到15年，主要經歷化合物研究、臨床前研究、臨床試驗、上市四個關鍵階段。其中，第三階段“臨床試驗”最為耗時，一般需要6到7年。

這還是站在藥物研發成功的基礎上，如果失敗了，一切都將付諸東流。根據數據統計，全球范圍內，新藥研發臨床I、II、III期的平均成功率分別為63.2%、30.7%和58.1%，按照這個比例計算，從I期到上市，新藥臨床研究的成功率不到10%。

普通新藥尚且如此，不受人待見的“罕見藥”在研發上只會更加艱難。

《我不是藥神》中的白血病神藥“格列衛”同樣由諾華研制，但整整花了41年、總投入14億美元才得以研發成功。

雖然Zolgensma并非由諾華親手研發，而是通過87億美元收購AveXis公司獲得，成本也頗高。并且在研發周期上，這款藥物自2013年便開始了臨床試驗。

在技術方面，Zolgensma采取的是一種新型治療方式——基因療法。基因療法雖被稱為最具前景的生命醫療發展方向，但目前還處于發展早期。前瞻產業研究院發布的報告顯示：整體來看，全球基因治療行業仍處于導入期。基因治療的技術研發到產品應用仍有較長路要走。

2.企業掌握“罕見藥”自主定價

“罕見藥”價格不僅受研發成本的影響，定價策略也同樣重要。

統計顯示，罕見藥定價一般為非罕見藥的6-7倍。就罕見藥來說，企業一般均有自主定價權，由于罕見藥市場需求相對較小，唯有較高的定價才能取得足夠的投資回報。而美國罕見藥法案又給予罕見藥企業很大的自主定價權，全球最貴的藥物中，幾乎都是罕見藥。

目前罕見藥定價原理和方法主要包括“成本加成法(Cost plus pricing，CPP)”和“以價值為基礎的定價方法(Value-based pricing，VBP)”。后者在很多發達國家已成為創新藥物定價的金標準，但目前罕見藥的補償價格還是以成本加成定價方法為主。

(來源：醫藥經濟報)

但無論是CPP還是VBP，其中最關鍵的變量是研發成本和患者人數。

“罕見藥”研發成本高企是不爭的事實，然而潛在用藥患者人數又極其有限，何況Zolgensma還只針對I型SMA，患者更加少。成本分攤到每個人的頭上，自然就造成了定價居高不下。

根據諾華官網，自2019年上市至現在，全球共1600名兒童使用Zolgensma，按照212萬美元的定價，可收回約34億美元。但在付款方面，諾華提供最長5年分期。因此34億美元中有相當一部分款項可能并未到位，這可從諾華公布的財報中得到佐證。

據諾華的財報，2020年Zolgensma的銷售額達9.2億美元。2021年前三季度Zolgensma銷售額合計10.09億美元。預計過去兩年銷售額合計約23億美元。

這個數字距離諾華在Zolgensma上投入的成本還有很大的差距。未來，Zolgensma能否收回成本并實現盈利還是個未知數。

而面對社會和輿論的質疑，諾華公司CEO曾表示：“那些批評者并沒有真正思考我們的醫療系統怎么運作的。我們給病人做移植手術，每個病人要花300萬到500萬美元，但是效果遠不如這些藥物。如果這種療法只進行一次，費用比目前的療法都要便宜。”

二、“天價藥”能否納入醫保變“救命良藥”?

實際上，Zolgensma并非首個震驚市場的同類“天價藥”。

在Zolgensma問世以前，于2016年年底獲美國FDA加速批準的渤健Spinraza(諾西那生鈉注射液)是治療SMA的全球首款藥物。該藥的總費用遠高于Zolgensma。

與Zolgensma只需注射一次不同，Spinraza需要長期用藥，治療第一年花費75萬美元，此后每年37.5萬美元，治療10年的費用高達410萬美元(約人民幣2600萬元)。2019年，Spinraza被批準中國上市，定價接近70萬一針，第一年打6針，之后每4個月就要打1針。

Spinraza剛在中國上市的時候給患兒帶來了生的希望。然而，僅第一年就需自費420萬，普通家庭根本無力承受。

幸運的是，2021年12月迎來了振奮人心的消息——70萬一針的藥物被納入醫保，降價至3萬多。除第一年外，每年藥費從210萬降至10萬。

有鑒于此，民眾也紛紛期待Zolgensma被納入醫保。但希望很可能落空!

據北京病痛挑戰公益基金會統計，2021年國家醫保目錄談判后，有28種罕見病的58種藥物已經納入國家醫保目錄。雖然被納入醫保的罕見病藥物無論是從量上、還是從高價上較以往都有所突破，但有一點需要注意：醫保不能為所有高值藥物托底也是業界共識!

國家醫保談判藥品基金測算專家組組長鄭杰曾公開表示，“目前國家醫保目錄內所有藥品年治療費用均未超過30萬元”，并稱，未來國家醫保局將“堅決杜絕天價藥進醫保”。承擔著“保基本”這一功能定位的國家醫保目錄，決定了能夠被納入其中的藥品必須具備“價格合理”這一基本條件。

而與Zolgensma相比，同為治療SMA的Spinraza之所以能被納入醫保主要有三點原因：

1.Spinraza不是新藥，它在全球市場已經基本盈利;

2.中國SMA兒童人數較多，藥物市場很大。并且與Zolgensma只針對I型SMA相比，Spinraza可治療不同類型的SMA。

3.Spinraza的廠商渤健在戰略選擇了投了中國一票。

三、做好婚檢和產檢，是避免SMA最有效的方法

與其苦惱讓“天價藥”變成“救命良藥”，不如從源頭上就遏止病魔。做好婚檢和產檢是避免花費1300萬一針的最有效辦法，還可以挽救無數的家庭。

從發病機制來看，SMA是由于人體內稱作為SMN1基因突變或異常所導致的。對于健全人而言，這一基因可以制造出一種被稱為SMN的蛋白。若此基因異常的話，人體內的SMN蛋白就會缺失或顯著減少，進而導致運動神經元出現嚴重的問題。

患兒父母通常各自只有一個SMN1基因有缺陷，所以并不會得SMA，也不會表現出患病的癥狀，他們被稱作為攜帶者。當父母各自把這個缺陷基因遺傳給孩子時，才會導致孩子獲得了兩個有缺陷的基因拷貝而染病。

常規人群，約每50人中就有1個是SMA致病基因的攜帶者，父母同為攜帶者，他們每次懷孕就有：

①　25%的幾率孩子會是SMA患者;

②　50%的幾率孩子會是SMA致病基因攜帶者;

③　25%的幾率孩子會是健康的。

SMA嬰兒就像一個家族報警器，經常是孩子生出來了，才會倒推出父母是攜帶者，為什么不能提早發現呢?在這種情況下，通過婚檢和孕檢篩查出SMA攜帶者就顯得尤其重要。

對SMA等遺傳性疾病，通過攜帶者篩查提前預防疾病的發生是更為有效的解決方案。所謂攜帶者篩查，是指通過基因檢測的方式在群體中將表型正常的常染色體隱性遺傳病攜帶者篩出，并對其進行風險評估和婚育指導，避免生出SMA患兒。

然而，我國婚檢率目前仍不太理想。數據顯示：目前全國的婚檢率僅62.4%，離100%的目標還有較長距離。一些發達城市甚至未達平均線，例如北京婚檢率僅為54.08%。此外，雖然我國推行免費婚檢，婚檢項目中也包括先天性遺傳疾病篩查，但覆蓋范圍較小，很多罕見病未被納入。在婚檢率尙不高的情況下，更不用說有多少準夫婦會自費篩查SMA等致病基因。

為了進一步降低新生兒出生缺陷率，國家正在大力提高民眾婚檢意識，并在婚檢項目中加大關于基因篩查的項目。

如果在婚檢中遺漏了相關基因篩查，還有一個補救方法——產前做好SMA基因檢測。

從婚檢到產檢，形成SMA篩查的閉環，真正預防出生缺陷，讓新生兒迎來“新生”，讓每一個家庭真正沉浸在“新生”的喜悅中。在當下，這可能更具有現實意義。

關鍵詞： 臨床試驗 申請 已獲得 Zolgensma