長壽的關鍵：因為這種免疫細胞

超長壽老人不僅衰老的步伐更慢，在衰老的過程中，他們的健康狀況往往也優于普通人。從生活方式到遺傳因素，不少人試圖從不同角度尋找他們的長壽秘訣。現在，一項新研究從免疫系統的層面上揭示了7位超長壽老人的特殊之處：他們體內一種名為CD4的T細胞經過突變后，具備了殺傷性，同時在體內大量增殖，成為幫助機體及時清除病毒和腫瘤細胞的武器。

撰文 | 石云雷

編輯 | 吳非

罕見的超長壽老人

人類壽命的長短受多種因素制約。社會層面，經濟水平與衛生條件的提升，能讓人類整體的壽命被延長;另一方面，機體自身的先天遺傳因素和后天的生活方式等，也在很大程度上決定了個體壽命。目前，人類壽命的極限在110~115歲。而能達到這個壽命的人，無疑是人類演化上的優勝者，他們也被稱為超長壽老人(supercentenarians)。

超長壽老人非常罕見。2001年，加拿大的一項調查數顯示，10萬人中只有1位超長壽老人。2015年，日本有61763位百歲老人，但達到110歲的超長壽老人只有146位。與其他普通老人相比，超長壽老人在100歲時，還有很強的認知和生活自理能力，他們被認為老得更慢、更健康。

通常，人體在逐漸衰老的過程中，會伴隨著免疫機能衰退的現象，這也被稱作免疫衰老(immunosenescence)。由此產生的后果是，老年人更易患上各種炎癥、腫瘤和自身免疫性疾病。但這種現象似乎并不存在于超長壽老人中。此前的研究表明，他們體內的炎癥水平較低，不易感染各種炎癥，或是患上癌癥。這些超長壽老人的健康秘訣究竟是什么?

最近，日本理化學研究所的Kosuke Hashimotoa和同事在一項發表于《美國科學院院刊》的研究中發現，7位110歲的超長壽老人都具有不同于普通老人的免疫系統，他們體內的一些免疫細胞的數量與普通老人有著顯著的差異。其中那些增多、功能增強的免疫細胞，正是他們能夠長壽的關鍵因素之一。

免疫細胞的差異

在人體內，具有免疫功能的淋巴細胞(例如T細胞、B細胞)和單核細胞(血液中的白細胞)在胸腺和骨髓發育成熟后，通過血液進入免疫系統。淋巴細胞和單核細胞也被統稱為外周血單個核細胞(PBMCs)。

在這項研究中，研究人員收集了7位110歲的超長壽老人，以及5位普通老人(50~80歲)的血液，并從中獲取了大量外周血單個核細胞。為了尋找超長壽老人的免疫細胞有何特殊之處，他們通過對這些細胞轉錄組的分析，將其分為11種免疫細胞，構建出免疫細胞的圖譜。

超長壽老人(左)與對照組(右)的免疫細胞圖譜。兩張圖譜中，圖片中央區域的TC2細胞(紅色)含量存在明顯差異。

從兩組老人免疫細胞的類型中，研究人員發現了一處明顯的差異：超長壽組與對照組中，T細胞(包括TC1和TC2細胞簇)占比均為40%左右，但TC1與TC2在兩組中的含量相距甚遠。在超長壽組中，TC2細胞簇占比較高，其主要成分是細胞毒性T細胞(CTL)。在一些超長壽老人體內，細胞毒性T細胞在T細胞中的占比可以達到80%，而在普通組只占到10~20%。

7位超長壽老人(綠色)和5位對照組老人(紅色)中，CTL細胞占T細胞的比例。

細胞毒性T細胞主要包括CD8 T細胞和CD4 T細胞。其中，CD8 T細胞是主要的殺傷性細胞，且含量較高。這類細胞能表達大量穿孔素和顆粒酶，這兩種分子共同作用后，會導致靶細胞大量凋亡。

而含量較低的CD4 T細胞通常情況下不具備殺傷性，它的主要功能是給CD8 T細胞“通風報信”，又稱為輔助T細胞。它們識別特定的抗原后，將信息傳遞給CD8 T細胞，再由CD8 T細胞清除腫瘤和病毒。

但在超長壽組中，CD4 T細胞的含量與功能都發生了變化。他們的CD4 T細胞占T細胞總數的25.3%，而普通組只有2.8%。更重要的是，在這些CD4 T細胞中，有30%可以表達顆粒酶(其中大部分也能表達穿孔素)。也就是說，這些超長壽老人的CD4 T細胞在基因表達了發生了變化，它們變得兼具警報功能與殺傷功能：在發現病毒或腫瘤細胞時，就能直接將其消滅。

病毒和腫瘤的迅速清除

作者還研究了其他血液捐獻者(從20歲~70歲)的CD4 T細胞，發現它們幾乎均不能表達具有殺傷性的穿孔素和顆粒酶。那么，這些超長壽命老人的殺傷性CD4 T細胞是如何形成的?

研究人員提出了兩種可能的解釋。一種猜想是，細胞毒性T細胞最初在分化時，會分化形成多種細胞，其中具有殺傷性的CD4 T細胞得以保留。另一種可能性是，輔助性的CD4 T細胞的某些基因丟失后，啟功了表達顆粒酶和穿孔素的功能。

對其中兩位超長壽老人的CD4 T細胞的分析顯示，殺傷性的CD4 T細胞并不會在體內迅速增殖，但一旦形成后，它們能存活很長時間。而少量的殺傷性CD4 T細胞，可以在超長壽老人體內產生多個克隆，使得細胞數量顯著上升。

這項針對超長壽老人的研究，為人類長壽之謎提供了新的線索。隨著年齡的增長，機體通常更易受到感染。而這項超長壽老人體內免疫細胞的變化，使得他們能迅速對炎癥和腫瘤做出反應、及時清除，防止后續的危害。雖然由輔助性的CD4 T細胞向殺傷T細胞的轉化過程，還有待深入研究，但這項研究告訴我們：強大的免疫防護系統，可能就是超級長壽的秘訣。

關鍵詞： 長壽 免疫細胞