世界即時：驗證0.25毫克

“祝賀TRACE-2團隊開展了一項異常出色的試驗，該試驗具有優秀的隨訪率和數據完成率?？吹竭@篇論文，你就能理解為什么TRACE-2試驗如此重要！”2023年2月，在美國得克薩斯州達拉斯市召開的2023國際卒中大會現場，世界神經內科權威專家對這項中國研究贊不絕口。

在這場代表著世界卒中研究最高水平的盛會上，來自全球數十個國家的頂級研究團隊公布了24項突破性研究進展，而中國研究團隊前所未有地占據了其中5項，在國際舞臺上發出響亮的“中國聲音”。由首都醫科大學附屬北京天壇醫院牽頭的TRACE-2研究——比較替奈普酶與阿替普酶在急性缺血性腦血管事件中有效性及安全性的最大規模三期臨床試驗，格外引人注目。大會第二天主旨發言后，這項研究成果又登上了國際頂級權威醫學期刊《柳葉刀》。

(相關資料圖)

TRACE-2研究團隊主要負責人之一、北京天壇醫院臨床試驗中心主任李姝雅表示，該成果填補了亞洲患者使用替奈普酶安全性研究的空白，為急性腦卒中患者的溶栓藥物選擇提供了新方案；該成果還更新了國際臨床指南，為國際急性腦卒中患者治療提供了“中國方案”。

尋找調平的“砝碼”

卒中，俗稱“中風”，具有發病率高、死亡率高和致殘率高的特點，是中國居民致死致殘的首位病因。溶栓治療是公認的腦卒中最有效的救治方法，而目前全世界通用的是第二代溶栓藥物——阿替普酶。李姝雅介紹，相較于必須使用輸液泵的阿替普酶，我國本土公司自主研發的一種基因工程改良的第三代特異性溶栓藥——替奈普酶，其單次靜脈推注的給藥方式更加便捷。與此同時，盡管阿替普酶在腦血管領域是唯一具有確切循證醫學證據支持的靜脈溶栓藥物，但其溶栓的再通率和預后效果并不理想，迫切需要進行替代性藥物的探索。

那么，為什么給藥更加便捷的替奈普酶并沒有得到大面積推廣呢？李姝雅直言，在TRACE-2研究之前，嚴重缺乏中國乃至亞洲患者大規模使用替奈普酶的安全數據，國際上也僅有針對高加索患者的少量數據。為此，日本科學家曾經嘗試過驗證替奈普酶的安全性，但推薦劑量遠比其他國家低，并未找到普遍適合亞洲人的安全劑量。所以，阿替普酶一直獨霸溶栓特效最佳藥物的“寶座”，長達數十年。

“這也意味著中國患者無法安心使用替奈普酶，即使這款藥物在既往臨床試驗中表現突出。”2020年8月，長期從事臨床工作的李姝雅和她的博士生導師——北京天壇醫院院長、神經病學專家王擁軍萌生了一個研究思路：能否另辟蹊徑，從對比兩種藥物入手，證明在急性缺血性腦血管事件中，替奈普酶的藥效并不遜色于阿替普酶，且安全性相當，從而證明替奈普酶在臨床應用中的有效性呢？

李姝雅說，TRACE-2研究中遇到的最大困難，就是如何為研究設定一個非劣效界值，“就像面前擺著一個天平，左托盤放著替奈普酶，右托盤放著阿替普酶，關鍵在于左右各添加多少才能使天平保持平衡?！?/p>

目前，世界上大多數國家的臨床指南中，均推薦阿奈普酶的標準劑量為0.9毫克每千克，但關于替奈普酶治療急性缺血性卒中的合理劑量仍存在爭議。基于早期臨床試驗結果，結合國際國內文獻，經過一次次討論后，研究團隊將目標鎖定在0.1毫克每千克、0.25毫克每千克、0.32毫克每千克這3個“砝碼”上。在與0.9毫克每千克的阿替普酶進行反復對比研究后，研究團隊發現，0.25毫克每千克的替奈普酶在治療急性缺血性卒中的療效及安全性方面均更有優勢。

在探尋非劣效界值的過程中，來自美國、加拿大、澳大利亞等數十個國家的腦血管病研究國際專家，以及來自北京大學、香港中文大學的國內專家都伸出援手，幫助團隊共同完成方案設計。國際專家還成立了一個學術指導委員會，為TRACE-2研究助力。

歷時兩個多月的探索性試驗，研究團隊最終尋找到非劣效界值，選定0.25毫克每千克的替奈普酶是適合亞洲人的最佳劑量。兩種溶栓藥的天平終于調平！后續臨床試驗由此變為一條坦途，最終TRACE-2研究在1年多的時間內順利收官，這樣驚人的速度，又擁有極高的質量，令參加國際卒中大會的專家贊嘆不已。

李姝雅表示，TRACE-2試驗結果可以使臨床醫生更放心地使用替奈普酶替代阿替普酶，并更新世界的臨床指南。這一研究成果同時填補了中國人乃至亞洲人在使用替奈普酶安全性上的數據空白?！鞍⑻嫫彰感枰褂幂斠罕茫淮斡盟幒臅r一個小時，而替奈普酶通過靜脈推注，僅需5至10秒，不僅節省了醫生治療的時間，也減輕了患者的痛苦?！?/p>

更可貴的是，使用阿替普酶治療，需要醫院具備開展血管開通治療的資質或條件；而替奈普酶一針溶栓、快速給藥的方式，擴大了患者使用溶栓藥劑的可及性?！疤貏e是鄉鎮醫院的醫生，原先在面對急性缺血性卒中患者時往往束手無策，而未來一旦通過CT判斷患者出現腦梗，就可以輕松使用替奈普酶予以治療?！?/p>

“站在國際卒中大會的講臺上，面對全世界頂尖的專家學者，介紹我們如何一步步、扎扎實實的開展工作，我的內心有一點緊張，但更多的是激動。頂尖專家帶著溫暖、善意的笑容向我祝賀：Excellent（優秀），Good job（干得好），Congratulations（祝賀）……”國際卒中大會公布TRACE-2研究成果的下午，李姝雅難掩興奮，飛快地敲擊電腦鍵盤，給遠在北京的導師王擁軍發去一封郵件。及至深夜，又一個喜訊傳來：TRACE-2研究成果登上了《柳葉刀》雜志，這也是我國企業自主知識產權的腦血管病藥物首次登上國際頂級醫學期刊。

史無前例的1430例

給導師報喜的同時，李姝雅也給全國53個研究分中心發去了賀信——來自北京、天津、浙江、安徽、四川等省市的全國53個研究分中心的近千名專家，共同參與了這項重磅研究。

“可以說，沒有這些合作者，就沒有TRACE-2項目?！崩铈沤榻B，TRACE-2項目由于是一項臨床研究，需要招募上千例入組志愿者，才能得出有足夠說服力的結果?；谌绱她嫶蟮臉颖拘枨螅饲?，國際上從未開展過亞洲人使用替奈普酶的大樣本三期隨機對照試驗。

而這項研究對志愿者的要求也很苛刻：必須是符合靜脈溶栓條件，但不符合血管內取栓條件的急性期缺血性卒中患者。找到符合這一條件的上千名志愿者，對于天壇醫院一家單位而言，幾乎不可能完成。這時，王擁軍和李姝雅想到了研究團隊布局已久的“秘密武器”——

早在5年前，由天壇醫院牽頭，組建了中國腦血管病臨床試驗網，并在全國53家醫院設立了臨床試驗分中心。正是有了這張“中國網”，不到1年時間，53家兄弟醫院從全國各地火速召集到了1430例符合條件的志愿者，順利完成試驗入組。

“對于入組志愿者，TRACE-2研究的另一項要求是需要配合3個月隨訪。患者使用替奈普酶、阿替普酶3個月后的有效性及安全性數據，對于研究團隊才有價值。”李姝雅說，從2021年6月首例志愿者入組，到2022年3月最后一例入組，“中國網”內近乎所有的入組志愿者都保持了3個多月的試驗時間，這與53家兄弟醫院的努力是分不開的。

在試驗過程中，中國腦血管病臨床試驗網一直實時共享階段成果，群策群力、貢獻智慧的同時，也能對研究中的誤差及時糾偏。

全國臨床研究網絡體系的作用是互利共贏的，不僅大型三甲醫院是“中國網”的成員，像洛南縣中醫院、平陸縣人民醫院、高唐縣人民醫院這樣的地方二級醫院也被吸納進來。統一的試驗方案、統一的倫理審查、統一的項目執行……“中國網”的高標準、嚴要求，為三甲醫院幫扶地方醫院開辟了一條新路?！叭揍t院向地方醫院輸送最先進的技術和研究理念，地方醫院也可以為三甲醫院提供研究輔助，多中心臨床試驗無疑是提升我國整體醫療研究水平的有效途徑?！崩铈耪f。

TRACE-2項目開展1430例志愿者試驗入組的同時，遠在九千多公里外的另一家研究中心也在同步開展類似試驗。李姝雅介紹，由加拿大Bijoy Menon教授牽頭的試驗也是一項替奈普酶與阿替普酶開放標簽、多中心、非劣效性、隨機對照的三期臨床試驗，“兩項試驗具有同等的統計學效力，而針對亞洲人群開展此類大規模試驗，我們是第一個‘吃螃蟹’的?！?/p>

想要開展國際高水平研究，獨木難支，必須要有國際視野，同國際接軌、與國際協作。李姝雅說，加拿大的研究團隊和TRACE-2團隊形同戰友，在開展研究的過程中，兩支團隊始終保持聯系、相互鼓勵、相互驗證，并相約分享后續研究數據。

“成果共享是國際合作的題中應有之義。通過與國際專家合作，我國的最新成果能第一時間啟發全世界的研究者，造福全世界的患者?！崩铈疟硎荆慨擳RACE-2研究取得階段性的突破，團隊會毫無保留地與國際專家分享。交流才能進步，這是團隊始終恪守的信條。

勇闖4.5小時“禁區”

“探索的精神，一直貫穿于天壇醫院所有成員心間，這點也體現在我們對于項目的命名上?！崩铈沤忉專琓RACE是“比較替奈普酶與阿替普酶在急性缺血性腦血管事件非劣勢試驗”的縮寫，這個單詞本身也有“探索、探尋”之意?！敖o試驗項目命名，就像給自己心愛的孩子取名字，我們希望TRACE項目能夠不停探索，如一棵樹苗茁壯成長，最終成為參天大樹。”值得一提的是，研究團隊特意將TRACE-2研究正式啟動的日子，選在2021年的“六一”兒童節。

急性腦梗的治療是一場“大腦與時間的賽跑”，而溶栓的黃金時間窗，經過近年來科研人員的不懈努力、攻關，已經從3小時擴展到4.5小時。也就是說，如果能在患者發病后4.5小時內進行溶栓治療，大部分患者的生命可以得到挽救，終身殘疾可以得到改善。一旦超過“4.5小時溶栓黃金時間”，患者就會因為時間延誤，失去治療的最佳時機，從而導致高致殘甚至死亡。

李姝雅介紹，臨床中，接近半數的患者因為錯過黃金治療時間，最終殘疾甚至死亡，用“時間就是生命”形容急性卒中的救治恰如其分。如果能將溶栓窗口期擴展到24小時，意味著急性缺血性卒中患者將有更多時間前往醫院救治，從而減少延誤，增加生還的希望。為此，李姝雅團隊制定了一個雄心勃勃的計劃：勇闖4.5小時“禁區”，把溶栓窗口期擴展到24小時。這就是TRACE-3研究！

與TRACE-2研究不同，TRACE-3擁有更大膽的技術創新，嘗試引入人工智能做“幫手”。利用人工智能讀片系統，通過大量頭部影像資料自動分析，找出發病時間4.5小時至24小時內大腦存在的缺血低灌注區，從而進行靜脈溶栓治療和血管再灌注，挽救患者的腦細胞，使其免于致殘或減輕致殘。TRACE-2研究用藥替奈普酶也能為TRACE-3的研究助力，其便捷的給藥方式，縮短了治療時間，拓展了急救黃金窗口期，給更多患者帶來康復的希望。

如果TRACE-3研究結果能夠把4.5小時急救窗口期增加1小時，都將改寫目前全世界的急性卒中指南，給無數急性腦卒中患者帶來福音。李姝雅坦言，TRACE-3研究的難點一方面在于人工智能讀片系統的設計，必須確保正確識別出4.5小時至24小時內大腦的缺血低灌注區；另一方面，擴展時間窗口的試驗風險相對較大，為保證病人安全，對入組志愿者要求也比TRACE-2更加嚴格。通過與國際專家和“中國網”的合作，目前TRACE-3研究已經入組了300多例志愿者，即將進入期中分析?！叭绻囼烅樌?，預計在明年上半年TRACE-3研究便會產生階段性成果?！?/p>

“臨床和科研永遠不分家，但科研更需要耐得住寂寞。對于臨床醫生來說，病人來醫院時胳膊、腿都動不了，經過治療，可能一個星期就能下地走路了，醫生立刻會有滿足感和成就感；而科研成果不是短時間就能出來的，需要系統化地推進和長時間的積累?！崩铈耪f，“導師王擁軍經常說的一句話是：做臨床醫生，治愈的病人是有限的；但是做臨床研究，撰寫指南，把最新的藥物技術傳播給每一位臨床醫生，治愈的病人是無限的?！?/p>

“希望這次美國之行能成為你事業的重要轉折點，我們的臨床研究已經進入歷史最好狀態，也是國際最好團隊之一，抓住機遇，梳理思路，確定目標，未來可期！”在從達拉斯返回北京的飛機上，李姝雅收到了導師王擁軍的回信。每當讀到這封郵件，李姝雅都心潮澎湃，“科研要真正以患者為中心，立足臨床需求，有利于患者的試驗永遠會引起我的興趣，我也將一直研究下去?！?/p>

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登上2023國際卒中大會的5項中國研究

1、替奈普酶與阿替普酶治療急性缺血性腦血管事件中的對比（TRCAE-2）：一項3期、多中心、開放標簽、隨機對照、非劣效性試驗

我國本土公司自主研發的一種基因工程改良的第三代特異性溶栓藥——替奈普酶，具有不劣于目前廣泛應用的溶栓藥阿替普酶的有效性和安全性，有望成為阿替普酶的替代藥物，應用于缺血性卒中患者靜脈溶栓。該研究表明，對于4.5小時以內的符合靜脈溶栓條件，但不符合血管內取栓的急性缺血性卒中患者，替奈普酶可作為阿替普酶的替代藥物。該研究由北京天壇醫院王擁軍、李姝雅團隊完成。

2、急性缺血性卒中早期與延遲降壓治療對比（CATIS-2）：一項多中心隨機、開放標簽、盲法終點、三期試驗

該研究是針對首項比較急性缺血性卒中早期或延遲降壓治療效果的臨床研究。該研究表明，早期啟動降壓治療未能增加獲益，未來仍需進一步探索急性缺血性卒中患者的最佳降壓策略。該研究由北京天壇醫院劉麗萍團隊完成。

3、替羅非班對非大中血管閉塞型致殘性卒中患者的治療

替羅非班是一種非肽類拮抗劑，可抑制血小板聚集并促進新形成血小板聚集物的分解。該研究證實，與阿司匹林相比，靜脈注射替羅非班可改善24小時內非大中血管閉塞的急性缺血性腦卒中患者的神經功能預后。該研究由陸軍軍醫大學第二附屬醫院資文杰團隊完成。

4、急性缺血性卒中大梗死核心患者血管內治療的一項隨機對照臨床試驗

對于急性腦卒中大面積腦梗死患者，血管內治療聯合藥物治療與單純藥物治療之間的療效比較還沒有得到很好的研究。該研究驗證，在急性前循環大血管閉塞所致的大面積腦梗死患者中，血管內治療優于藥物治療。該研究由北京天壇醫院繆中榮團隊完成。

5、癥狀性頸動脈和大腦中動脈閉塞患者的顱內外旁路手術與藥物治療療效對比：CMOSS多中心隨機試驗初步結果

既往多項試驗證實，癥狀性頸動脈和大腦中動脈閉塞患者可能從顱內外旁路手術獲益，但受限于入組標準、受試者來源、樣本量等缺陷，顱內外旁路手術與藥物治療療效對比的試驗仍需完善。該研究亞組分析結果表明，旁路手術對于大腦中動脈閉塞和嚴重的血流動力學障礙的人群可能更加有效。該研究由首都醫科大學宣武醫院王韜團隊完成。

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